研發產品線

聯生藥開發中的創新單抗藥物產品線涵蓋了傳染病、免疫失調疾病和癌症。其中, UB-421是一種可應用於治療HIV感染的抗CD4抗體,目前正在進行三種不同的適應症之臨床研究,包括一項多國多中心的3期臨床試驗,探討以UB-421單方藥物替代抗逆轉錄病毒療法 (ART substitution),一項2期臨床試驗,研究UB-421與抗逆轉錄病毒藥物聯合使用於治療「多重耐藥性HIV感染 (Multiple Drug Resistance HIV infection)」的療效,以及一項2期概念性驗證臨床試驗,探討UB-421作為功能性治癒HIV感染的可行性。 抗HSV (Herpes Simple Virus) 抗體UB-621正處於研究治療復發性生殖器皰疹的2期臨床試驗。新型抗IgE 單株抗體 UB-221則處於探討用於治療慢性自發性蕁麻疹(Chronic Spontaneous Urticaria,CSU)的1期臨床試驗階段。目前處於臨床前開發階段的三項抗腫瘤抗體中,UB-925 是一種新型抗VEGFR2單株抗體,而UB-923和 UB-926 是以聯生藥專有的去岩藻糖技術(defucosylation technology) 開發的抗CD20 和抗HER2 抗體,該技術可提升修飾後單株抗體之抗腫瘤活性。

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UB-421創新愛滋病治療單株抗體

  • 產品簡介

    為針對愛滋病治療所開發之病毒進入阻斷單株抗體藥物。

  • 作用機制

    UB-421屬於愛滋病藥物分類上的病毒進入阻斷劑,其可作用於人體CD4細胞上CD4受體區段一之CDR2區域,藉以與愛滋病毒競爭結合位點,以阻斷愛滋病病毒侵入細胞。

  • 發展優勢

    1. 與CD4細胞結合力比HIV病毒強100倍。
    2. 可有效降低愛滋病毒量達2-3 log。
    3. 為競爭型抑制作用。
    4. 可中和多種不同亞型的病毒株,中和力寬廣。
    5. 可同時抑制「細胞接觸型(cell-to-cell)」及「非細胞接觸型(cell-free)」傳播途徑。
    6. 可活化感染病患體內的T細胞免疫性。
    7. 可單一用藥 (Monotherapy)。
  • 榮譽獎項

    1. 自1999年起研發過程榮獲五次經濟部科技專案研發補助。
    2. 獲衛福部食藥署遴選為「關鍵性指標案件」。
    3. 獲衛福部遴選為「兩岸藥品研發合作專案試辦計畫」項目。
    4. 獲衛福部/經濟部2012年「藥物科技研究發展獎」銀質獎(當年度金質獎從缺)。
    5. 獲2014年「台北生技獎研發創新獎」金獎。
    6. 獲衛福部/經濟部2014年「藥物科技研究發展獎」金質獎。
    7. 獲生策會2015年「第十二屆國家新創獎」。
    8. 獲選2017年國際反轉錄病毒與伺機性感染研討會(Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, CROI)以 LATE BREAKER 方式發表報告臨床二期試驗結果。
    9. 治療愛滋病抗體新藥UB-421的II期臨床試驗結果於2019榮登於2019年4月16日新英格蘭醫學期刊 (The New England Journal of Medicine),論文標題為「Effect of Anti-CD4 Antibody UB-421 on HIV-1 Rebound after Treatment Interruption」。

 

Q&A

1.治療HIV感染的未滿足需求是什麼?

目前市場上有30多種抗逆轉錄病毒藥物(ART); 然而HIV感染仍無法被治癒。 ART藥物無法根除HIV病患體內病毒,主要原因在於病患體內持續存在的HIV病毒庫(reservoir),故只要停止使用ART,已被壓制到極低含量的病毒會立即反彈。 目前,HIV感染病患必須每天服用多種不同(組合式)抗病毒機轉的藥物以維持病毒處在受抑制狀態。HIV感染治療為滿足的需求包含病患需要終生服藥、 長期毒性以及汙名化,此外,病患的低服藥順從性可能會導致病毒突變進而對藥物產生抗藥性,因此,現在的治療趨勢為較低頻的施打注射劑型HIV藥物。實現無ART藥物仍可以緩解HIV感染症狀的新治療選擇仍需要被探索與研究,例如功能性治癒HIV。

2.UB-421是什麼?其作用機制又為何?

UB-421是一株Fc-無糖基(Fc-aglycosylated)、不會耗竭T細胞(non-T cell depleting)、和CD4專一性 (CD4 -specific)的擬人化IgG1抗體,它源自於一株名為B4的鼠源單株抗體。UB-421的結合位點為HIV-受體複合物上的不連續的構象表位 (conformational epitopes),包括CD4(domain 1)。 基本上,UB-421是一個與HIV競爭結合T細胞,阻止HIV進入T細胞、並阻止病毒活動的抗體。 在臨床試驗中,重複施打UB-421展現出極佳的病毒抑制活性。 此外,UB-421還具有增強免疫系統的活性,這項特性對HIV和癌症治療具有重要醫療意義。

3.請說明UBP的技術,它與目前可用的HIV感染治療不同之處在哪?

目前可用於HIV感染患者的唯一治療方法是抗逆轉錄病毒療法 (Anti-retroviral Therapy,ART)。雖然ART可以大幅減少HIV病毒的傳播,但並不能治癒HIV感染。此療法需要每天服用多達6種不同類別(不同作用機轉)抗HIV藥物,且須終生服用不能中斷。如果病患錯過劑量或有一段時間未服用所有藥物,體內的HIV載量會反彈,且可能會突變並對服用的藥物產生抗藥性。 UBP正在開發一種治療HIV感染的創新單株抗體UB-421,該抗體可抑制HIV病毒進入T細胞,從而阻止HIV的繁殖。我們的抗體獨特之處在於它與HIV競爭結合T細胞,阻止HIV進入T細胞內,並抑制HIV病毒活性而不產生抗藥性。因此,甚至可以用UB-421治療產生抗藥性的HIV感染。 在臨床前研究證明UB-421抗體可阻止HIV的傳播後,我們接續在1期,2a期和2期人體臨床試驗中對UB-421進行研究。在2期臨床試驗中,我們發現UB-421在抑制HIV水平和維持患者病毒控制方面非常有效,效果長達2-4個月。我們還觀察到UB-421可以增強患者的免疫系統活性,而該特性顯示UB-421也可以成為功能性治癒HIV感染藥物的優良候選藥物。

4.臨床試驗的結果為何?

5.以UB-421治療可使HIV感染者獲得永久的症狀改善嗎?

目前,UB-421已完成的臨床試驗僅為16週治療。 然而,我們已經觀察到非常令人鼓舞的數據:病患體內的原病毒DNA (proviral DNA)因施打UB-421而減少。proviral DNA是衡量潛伏性感染的HIV病毒儲庫 (HIV reservoirs)含量多寡的指標。 我們相信,使用UB-421治療更長時間可以更顯著減少HIV病毒儲庫含量到一個使病患即使在停止藥物治療後體內病毒載量也不會反彈的程度。 目前的ART療法只能作用在繁殖中的HIV,且無法治癒HIV感染,而其原因是病患體內潛伏性的HIV病毒儲庫(HIV reservoirs)無法被身體免疫系統辨識。我們的實驗數據顯示,UB-421可以減少或消除被HIV感染的T細胞中的潛伏性病毒儲庫 (latent reservoirs of HIV infected T cells),同時防止病毒進一步傳播到未受感染的T細胞。 結合其他HIV研究結果,我們的實驗結果顯示,UB-421在與其他藥物適當的合併使用時,可以在HIV感染者身上實現功能性治癒 (functional cure),亦即病患即使不服用或施打藥物也可長時間不出現HIV感染的症狀。

6.UB-421治療與幹細胞移植療法比較,差異何在?

幹細胞移植是嚴重癌症患者的一種醫療程序,不適用於一般HIV感染患者,產生併發症機率與醫療風險極高。此外,並非所有接受幹細胞移植的HIV感染患者都能被治癒; 幹細胞移植療法的結果差異也很大,並且不可預測。 迄今為止,全世界經由幹細胞移植實現HIV感染症狀緩解的成功病例寥寥可數。 相較於幹細胞移植手術,施打UB-421抗體的治療方式是一種更安全、更適合一般HIV感染患者、醫療風險也明顯較低的治療方式。

7.UB-421的使用是否有針對特定族群?

UB-421的獨特性質顯示其可適用所有HIV感染患者。我們正在規劃其他針對不同HIV感染者族群的臨床試驗,包括HIV含量已被穩定壓抑的患者,以及不再對ART療法有反應(對ART藥物失效)的患者。

8.使用單株抗體藥品可能會面臨哪些挑戰?

與有機小分子藥物不同,抗體療法因注射藥物中含有大量免疫球蛋白(Immunoglobulin),必須經由靜脈輸注 (infusion)、肌肉或皮下注射 (injection) 給予 病患。靜脈或肌肉注射的程序需要在診所或醫院環境中由醫務人員執行;而皮下注射程序可在患者居家中進行。輸注 (infusion)或注射 (injection) 具有一些常見副作用,例如輸注反應 (infusion reaction)和注射部位反應。 然而,抗體藥物仍具有顯著的優點:(1)抗體具有較長半衰期,並且可以較低頻率給藥 (例如每週,半月或甚至每月給藥),(2)蛋白質藥物對於肝臟,腎臟等具有較低的毒性,以及 (3)某些抗體藥物,例如UB-421,可以產生有益的免疫調節作用,這是小分子藥物無法實現的。

 

9.UB-421的臨床試驗在哪裡進行? 會在美國進行臨床試驗嗎?

已完成的第1期,2a期和2期臨床試驗乃是在台灣進行。UBP正在拓展UB-421臨床至其他國家。我們將在台灣、中國和泰國進行以UB-421單一藥物替代ART療法的3期多區域、多中心試驗。 針對多重抗藥性HIV感染人群的試驗將在美國和中國進行。 與NIH / NIAID合作的第2期功能性治癒臨床試驗將在台灣進行,也將於中國進行,並可能在美國進行。

10.UBP接下來有哪些計畫?

接下來將有許多全球性的、不同階段的臨床試驗被規劃進行。已經獲得監管機構核准的試驗將在未來幾個月內啟動。
此外,UBP正在紐約長島建立辦公室,也正在中國子公司建立臨床和法規發展中心(位於上海),以及GMP生產工廠(位於揚州)。這些營運據點的團隊正在準備於美國和中國推展幾項臨床試驗。
近期,我們正在計劃:
(a)    UB-421單一藥物用於替代治療已經穩定使用ART療法並已偵測不到HIV病毒(aviremic)的患者的3期臨床試驗。該試驗IND已取得台灣和泰國主管機關核准,目前中國FDA正在審查中。此試驗預計收納520名受試者,並將按1:1比例隨機分成兩組:一組維持服用ART藥物(對照組),一組僅接受UB-421單藥治療。
(b)    開放標籤、多中心、應用於功能性治癒HIV感染2期 臨床試驗。該試驗 IND已在台灣獲TFDA核准,試驗內容主要為探討UB-421對於減少HIV前病毒DNA(pro-viral DNA)的有效性,而pro-viral DNA是評量受感染的潛伏性的HIV儲存庫(latently infected HIV reservoirs)大小的重要指標。我們的長期合作夥伴NIH / NIAID亦將參與這項研究,他們將使用高靈敏度的PCR來檢測UB-421治療期間HIV儲存庫的減少程度。類似內容的2期臨床IND將提交至中國主管機關。
(c)    一項2期、開放標籤、多中心、以UB-421作為最佳背景治療(optimal background therapy)的附加藥物、用於治療多重抗藥性HIV感染的試驗。該試驗IND已提交至美國FDA,目前正在依據FDA意見修改臨床試驗內容中。類似內容的IND將提交至中國和台灣的監管機構FDA。

11.美國國家衛生研究院/美國國家過敏與傳染病研究所與聯生藥之間的合作關係為何?

a)    聯生藥自2015年起即開始與美國國家過敏與傳染病研究所所長Dr. Anthony Fauci實驗室的免疫病毒科主任,Dr. Tae-Wook Chun,開始UB-421的合作。Dr. Chun及其團隊為4月18日發表於NEJM論文的共同作者。
b)    Dr. Chun及其團隊進行了一系列重要實驗證實UB-421的效力,包括:
1)    UB-421可以與T細胞上的CD4受體結合,藉此阻斷HIV病毒進入宿主細胞。Dr. Chun證明UB-421對美國地區的四大主要人種 (高加索人、非洲裔美國人、西班牙人、亞洲人) 具有相同的效力。此實驗數據亦包含在4月18日發表於NEJM的論文中。
2)    在擬人化小鼠模型中單次注射UB-421可以抑制HIV病毒生長達49天。
3)    UB-421能有效中和(neutralize)已對至少4種不同的抗HIV抗體,即「廣泛中和抗體 (broadly neutralizing antibodies)」,產生抗藥性的HIV病毒。其中之一為NIHID自行開發的VRC01抗體,此實驗數據已發表在2016年11月9日Dr. Chun 發表於NEJM的論文中。
4)    UB-421可以重新激活HIV感染病患中潛伏於T細胞內的HIV病毒,而把潛伏的HIV病毒再度活化為根絕潛伏性HIV病毒庫(latent HIV reservoirs)的第一步。
c)    聯生藥已與NIAID簽署合作合約,Dr. Chun將參與我們即將展開的功能性治癒HIV臨床試驗。Dr. Chun和其團隊將以最精密的科技,digital PCR,來測量病人在使用UB-421的期間,潛伏HIV病毒減少的量。該臨床團隊亦有興趣參與我們多重抗藥性的臨床試驗。

12.UB-421的潛在適應症有哪些?

對於治療HIV感染,UB-421可能有四種適應症:
a)替代ART:UB-421單藥於穩定使用ART且體內HIV載量被穩定抑制的患者上用於替代ART療法。

b)多重抗藥性:以 UB-421聯合ART藥物的最佳背景方案(optimal background regimen)用於治療已對多種ART藥物產生抗藥性的ART治療失敗患者。

c) 一線藥物治療失敗 : 以UB-421聯合ART藥物用於治療對一線抗HIV藥物治療失敗的患者。

d) 功能性治癒:以 UB-421聯合ART藥物用於治療所有被HIV感染並具有顯著巨大的潛伏性HIV儲庫 (latent HIV reservoirs)的患者。

13.UB-421與臨床試驗中的廣泛中和抗體有何不同?

病毒導向的廣泛中和抗體(broadly neutralizing antibodies ,bNAbs)乃是標靶在HIV表面蛋白gp120,因此很容易因為HIV突變就產生抗bNAbs病毒株,而宿主導向的UB-421能完全抑制所有HIV變體的感染。UB-421單一用藥治療未發生病毒反彈(viral rebound),而以bNAbs作為單一藥物治療,病毒抗藥性則迅速產生。對bNAbs具有抗性的突變體(例如VRC01,3BNC117,10-1074和PGT121)可被UB-421高靈敏的抑制。

14.UB-421抗體如何生產?由誰製造?

我們在台灣聯合生物製藥公司的GMP工廠生產UB-421,我們的生產能力將很快擴展到UBP在中國子公司的揚州廠。 UB-421製造工藝已提升至商業規模,採用2,000L、一次性生物反應器和最先進的下游層析純化系統。 我們的自有細胞株可生產8 ~ 10克/升的UB-421,此工藝水平在抗體生產領域是屬於高紀錄。

UB-621創新抗單純皰疹病毒(HSV)單株抗體

  • 產品簡介

    為一項針對單純皰疹病毒感染所開發之單株抗體藥物,提供因單純皰疹病毒感染反覆復發,或已有抗藥性之病患,更有效的療法。

  • 作用機制

    辨識第一型與第二型單純皰疹病毒表面醣蛋白gD所開發之全人源單株抗體,屬於病毒進入抑制劑。

  • 發展優勢

    1. 可同時中和 HSV-1、HSV-2
    2. 高親和力 (3.6 x 10-11 M); 專一性高
    3. 半衰期長達25天,可降低給藥頻率
    4. 全球第一支進入臨床二期之抗HSV單株抗體藥物
    5. 在健康人類志願者完成臨床1 期試驗,證明安全性和耐受性良好,沒有產生抗藥物抗體。

認識皰疹

 

UB-221創新抗過敏(Anti-IgE)單株抗體

  • 產品簡介

    為針對過敏病患所開發之第三代抗IgE單株抗體藥物。

  • 作用機制

    可中和引發過敏反應的IgE,也可透過CD23調控B細胞,進而阻斷IgE的生成。

  • 發展優勢

    1. 對IgE之親和力高於Xolair® 5倍以上。
    2. 除了中和IgE抗體,亦可抑制IgE的生成。

 

UB-923淋巴癌治療用生物改良性單株抗體

  • 產品簡介

    為Rituximab 的生物改良性單株抗體 (biobetter)。

  • 作用機制

    拮抗B細胞表面CD20分子,藉以降低患有惡性淋巴瘤病人體內過多的B淋巴球數量,以達到改善或治療淋巴瘤之效果。

  • 發展優勢

    1. 體外試驗結果顯示,UB-923的ADCC活性比Rituxan® 高10倍且可維持正常的CDC活性。
    2. 於健康受試者血液樣本中, UB-923相較於Rituxan®具有較佳的B細胞耗竭 (B-cell depletion) 活性,可代表三種抗體的作用機制的效用,分別為ADCC、CDC以及誘導細胞凋亡 (apoptosis)。

     

 

UB-925創新抗血管生長因子受體(VEGFR2)單株抗體

  • 產品簡介

    為創新抗血管生長因子第二型受體VEGFR2單株抗體藥物。

  • 作用機制

    UB-925是一個全人化單株抗體,作用在血管內皮生長因子(VEGF)第二型受體VEGFR2上,阻止VEGFR2受體活化,進而抑制腫瘤血管新生(Angiogenesis)。

  • 發展優勢

    動物模型實驗結果顯示,UB-925相較於目前市場唯一抗VEGFR2單抗藥物Cyramza® 具有更好的抗腫瘤生長及抗血管新生效果。

UB-926乳癌治療用生物改良單株抗體

  • 產品簡介

    為Herceptin® (trastuzumab)生物改良單株抗體藥物。

  • 作用機制

    拮抗乳癌細胞表面的HER2/neu 抗原,藉此抑制癌細胞增生,並誘發免疫細胞的細胞毒殺作用。

  • 發展優勢

    體外試驗結果顯示,UB-926 的ADCC活性比Herceptin® 高8~10倍。

作用機制

UB-421屬於愛滋病藥物分類上的病毒進入阻斷劑,其可作用於人體CD4細胞上CD4受體區段一之CDR2區域,藉以與愛滋病毒競爭結合位點,以阻斷愛滋病病毒侵入細胞。

作用機制

辨識第一型與第二型單純皰疹病毒表面醣蛋白gD所開發之全人源單株抗體,屬於病毒進入抑制劑

作用機制

可中和引發過敏反應的IgE,也可透過調控B細胞表面分子CD23,進而阻斷IgE的生成

作用機制

拮抗B細胞表面CD20分子,藉以降低患有惡性淋巴瘤病人體內過多的B淋巴球數量,以達到改善或治療淋巴瘤之效果